Simen Van Mechelen studierte Philologie der romanischen Sprachen, bevor er ans Royal Conservatory in Antwerpen wechselte. Nach einer musikalischen Phase als Countertenor mit Ensembles wie Currende und dem Collegium Vocale Gent interessierte er sich immer mehr für die historische Posaune.
Sein Repertoire deckt die Musik von der Alta Capella, über die Renaissance-Polyphonie, das typische Repertoire für Kornetten und Posaunen bis in die frühe Romantik ab.
Er ist Mitglied von Les Cornets Noirs, Concerto Palatino (seit 1989) und spielte mit L’Arpeggiata, Musica Temprana, Ensemble Weser-Renaissance Bremen, Huelgas-Ensemble und Capriccio Stravagante Renaissance Orchestra. Er spielt regelmäßig mit Orchestern wie De Nederlandse Bachvereniging, Pygmalion, Bach Collegium Japan, B’Rock, Akamus und Collegium Vocale. 2009 gründete er Scorpio Collectief.
Simen Van Mechelen hat an über 100 CD-Aufnahmen mitgearbeitet und ist seit 1989 auch für die Übertitelung an der Flanders Opera verantwortlich.